Yeni Seçici PI3Kγ İnhibitörlerinin Keşfi; Sanal Tarama, Moleküler Dinamik Simülasyon

Sınıf IB fosfoinositid 3-kinaz proteini olan PI3Kγ, çeşitli hücre yüzey reseptörlerinde

lipit sinyal molekülü fosfatidilinositol 3,4,5 trisfosfatı üreten bir lipit kinazdır [1]. Bu protein,

immün modülasyon ve mikroglial aktivasyondaki rolü nedeniyle multiple skleroz da dahil

olmak üzere çeşitli otoimmün bozuklukların tedavisinde ayrıca kansere bağlı enflamasyon

hastalıklarında hedef protein olarak kullanılmaktadır [2,3]. Bu çalışmada ise Enamine veri

tabanındaki potansiyel PI3Kγ inhibitör moleküllerinin hesaplamalı olarak tespitinin yapılması

ardından meme kanseri hücre hattı olan MCF-7 ve sağlıklı insan meme hücre hattı MCF-10A

hücreleri üzerinde etkilerinin incelenmesi amaçlanmaktadır. Çalışmanın ilk aşaması olan

hesaplamalı potansiyel hedef inhibitörlerin belirlenebilmesi için Enamine veri tabanındaki tüm

moleküller indirildi ve LigPrep modülü ile hazırlanarak 2B yapılar 3B koordinatlara

dönüştürüldü. PI3Kγ kristal yapısı ise Protein Hazırlama Sihirbazı kullanılarak hazırlandı.

Hazırlanan bu yapılar ile Glide HTVS/SP/XP algoritmaları ile sanal tarama yapıldı. Sanal

tarama sonucunda belirlenen bileşiklerin ADMET özellikleri incelenerek elemeler yapıldı. Son

olarak PI3Kγ’nın potansiyel hedef inhibitörü olarak Z1263714090 belirlendi ve bu molekülün

PI3Kγ proteini ile kompleksinin stabilitesini belirlemek amacıyla 200 ns’lik MD simülasyonu

gerçekleştirildi. MD simülasyonu sonucu elde edilen RMSD-RMSF grafikleri ve Simülasyon

Etkileşim Şemaları gibi elde edilen tüm hesaplamalı analizler, referansın simülasyon

sonuçlarının analizleri ile kıyaslandı ve bu molekülün in vivo çalışmalar için potansiyel aday

olabileceği belirlendi.

Anahtar Kelimeler: PI3Kγ, Sanal Tarama, İnhibitör, Moleküler Dinamik Simülasyon

*Bu çalışma Atatürk Üniversitesi BAP Birimi tarafından (Proje Kodu: FYL-2023-12819)

desteklenmiştir.

Kaynaklar

[1] S. M. Lanahan, M.P. Wymann, & C. L. Lucas, Nature Reviews Immunology, 2022, 22(11), 687-700.

[2] J. H. Come, P. N. Collier, J. A. Henderson, A. C. Pierce, R. J. Davies, A. Le Tiran, A. M. Aronov. Journal of

Medicinal Chemistry, 2018, 61(12), 5245-5256.

[3] C. Costa, E. L. Martin‐Conte, & E. Hirsch, IUBMB life, 2011, 63(9), 707-713.