Seçimli Kanser Hücre Ölümünü Arttırmak İçin Yeni Bir Tümleşik Yaklaşım: Doksorubisin ve İmmün Aktivatör Dna Yüklü Nanoparçacıklar ve Manyetik Hipertermi

Son

yıllarda onkolojide önerilen kombinasyon (tümleşik) tedavisi, ilaç

kombinasyonlarının uygulanması nedeniyle monoterapilere kıyasla daha güvenilir,

etkin ve daha yüksek yanıt oluşturmaktadır. Özellikle kemoterapi, radyoterapi

gibi diğer kanser tedavileri ile desteklenen immünoterapi yöntemleri daha

başarılı görülmektedir. Çok fonksiyonlu geliştirilen nanoparçacıklar (NP’ler) tümleşik

tedavilerin uygulanabilmesi için ideal ajanlar olarak aday gösterilmektedir. Mezoporöz

manyetik silika nanoparçacıklar (MSNP’ler); geniş yüzey alanları, biyo-uyumlulukları,

sınırlı sitotoksisite göstermeleri ve hedefe yönelik tasarlanabilmeleri yönüyle

geniş uygulama alanlarına sahiptir. Örneğin bu yapılar manyetik özellikleri

nedeniyle manyetik hipertermi (MHT) uygulamalarında kullanılmaktadır. Gözenekli

yapıları nedeniyle MSNP’ler ile ilaç ve

gen taşınabilmektedir ve hedefe özgü moleküller (folik asit, iRGD peptit gibi)

ile modifiye edilmiş MSNP’ler,

uygulanan tedavinin yan etkilerini sınırlandırmaktadır.<o:p></o:p>

Literatürdeki çalışmalar, memeli hücre

sitoplazmasına ulaştırılan yabancı DNA’nın, hücreler tarafından enfeksiyon

sinyali olarak yorumlanabileceğini belirtmektedir. Bu nedenle son yıllarda, DNA

sensor proteinlerine ait ligandların kanser immünoterapi amacıyla kullanımı

gündemdedir. ISD (interferon stimulatory DNA), bir DNA sensor proteini

ligandıdır ve DNA sensor yolağında elzem bir rol üstlenen STING (Stimulator of

interferon genes) adı verilen proteinin aktivasyonuna neden olmaktadır. ISD’nin sitoplazmaya ulaşması ile kısa süre

içinde STING proteini uyarılmakta ve bu yolla hücrelerde tip I interferon (IFN)

üretimi tetiklenmektedir. Bu hücreler tarafından üretilen IFN’ler, bağışıklık

hücrelerini aktifleştirmekte ve aktif bağışıklık hücreleri, sinyal aldığı

hücreleri yok etmektedir.<o:p></o:p>

Sunulan projede; meme kanseri tedavisi için kemoterapi, immünoterapi

ve MHT uygulamalarında kullanılabilecek ajanların birleştirildiği bir

platformun hazırlanması, bu yapının kansere karşı etkinliğinin test edilmesi

ve son olarak MHT uygulamasının STING yolağı ile ilişkisinin aydınlatılması

amaçlanmıştır. Projede, kemoterapötik bir ilaç olarak

doksorubisin (DOX), immünoterapi ajanı

olarak ISD kullanılacaktır. MHT kaynağı ve DOX/ISD taşıyıcı nano-platform

olarak MSNP kullanılacaktır.

MSNP’nin meme kanseri hücrelerine hedeflenmesi, MSNP yüzeyinde folik asit

modifikasyonu ile sağlanacaktır. Hedeflenmiş, DOX ve ISD yüklü MSNP’ler,

kısaca DINP olarak adlandırılacaktır. Tümleşik terapi

uygulanacak olan meme kanseri hücrelerinin (MCF-7 ve MDA-MB-231) ve

tümorijenik olmayan hücrelerin (MCF-10A) immün sinyal oluşturup

oluşturmadıkları, bu hücrelerin dendritik hücrelerle (DC) birlikte inkübe edilmesiyle

(ko-kültür) ortaya konacaktır. Uygulanan tümleşik terapi neticesinde,

monoterapi şeklinde uygulanan gruplara kıyasla tümleşik tedavi uygulanan

hücrelerin daha fazla DC olgunlaşmasına neden olması beklenmektedir. <o:p></o:p>

Önerilen projede aynı anda ilk

kez bir MSNP platformu aracılığıyla DOX ve ISD taşınması, bir STING aktivatörü varlığında

MHT uygulamasının anti-kanser etkisinin araştırılması, DINP+MHT şeklinde

önerilen tümleşik tedavinin in vitro çalışmalarının yapılması ve son

olarak MHT uygulanmış hücrelerde STING yolağının araştırılması bu projenin

özgün yanlarını oluşturmaktadır. Böylece monoterapide kullanılan dozlara

göre daha düşük konsantrasyonlarda DINP kullanılarak ve düşük sıcaklıkta MHT

uygulanarak etkili, güçlü ve seçici bir şekilde kanser hücrelerinin yok edilmesi

beklenmektedir. <o:p></o:p>

Meme

kanseri, ülkemizde ve dünyada, kadınlarda en fazla görülen kanser türüdür. Bu

nedenle meme kanserine karşı kullanılabilecek yeni bir tedavi yaklaşımı, birçok

hasta için umut olabilir. Özellikle hedeflenmiş nanotaşıyıcılar nedeniyle

kemoterapötik ilaçların yan etkilerini sınırlandırma fikri, bu alanda çalışmayı

değerli ve heyecan verici kılmaktadır. Klinik denemeler incelendiğinde,

kemoterapi veya radyoterapinin hipertermi ile desteklendiği durumlarda hastanın

yaşam süresinin arttığı görülmektedir. Bu nedenle önerdiğimiz üçlü terapinin,

hastaların yaşam kalitesine ve sağ kalım süresine olumlu yönde etki edebilecek

ileri çalışmalara zemin oluşturacağını düşünmekteyiz. Bu nedenle önerilen proje, yeni projeler oluşturma potansiyeline

sahiptir.